Hasta iki gencin yolları hastanede kesişerek değişecektir. Stella Grant, bilgisayara bağlı bir hayat sürmekte ve yaşıtları gibi gezip tozmak yerine hayatını hastanede sürdüren 17 yaşında bir genç kızdır. Kistik fibrozis hastalığına yakalanmış olan genç kız hayatını sınırlamalar ve kendini kontrol etmekle geçirmektedir. Fakat Stella’nın hayatı etkileyici bir genç olan Will Newman ile tanıştıktan sonra tamamen değişir.

Ünlü semboloji uzmanı Robert Langdon (Tom Hanks) Dante'yle ilgili ipuçları peşindeyken kendini bir anda Floransa'da bir hastanede bulur. Son birkaç günde yaşanan olaylara dair en ufak bir fikri bulunmamaktadır. Kaldığı hastanede doktorluk yapan Sienna Brooks'un (Felicity Jones) yardımıyla Avrupa'nın dört bir yanını kapsayan bir zorlu bir yolculuğa çıkarak anılarını geri getirmeye ve dünya nüfusunun büyük kısmını yok edecek bir virüsü yaymak isteyen çılgın bir adamı durdurmaya çalışacak, bir yandan kendisini ortadan kaldırmak isteyenlerden kaçacaktır.

Rafa kalkmış dosyaların en önde geleni. Hiçbir zaman yakalanamamış bir adamın dinmeyen öfkesi; tüm ülkeye dehşet salan, bir türlü ele geçirilemeyen, şifreci katil; Amerika’nın Karındeşen Jack’i. On üç kurbanı olduğunu kamuoyuna açıkladı; sonra daha fazlasını, iki düzine daha fazlasını. Polis beşi ölü yedi vakada onun işaretlerini buldu. Gerçek kurban sayısı asla ortaya çıkmayabilir. Kesin olan bir tek şey varsa, o da bu kurban sayısının yaşayanları da kapsadığıdır. “Zodiac konuşuyor…” “Se7en” ve “Fight Club”ın yönetmeni David Fincher, San Fransisco körfez bölgesini dehşete boğmuş ve onlarca yıl boyunca şifreleri ve mektuplarıyla dört ayrı yargı bölgesinin yetkilileriyle alay etmiş bir seri katilin gerçek hikayesine dayanan gerilim filmi “Zodiac”la tekrar karşımızda. Bir avcıyı avlamak dört adam için bir saplantı hâlini alır; bu öyle bir saplantıdır ki onları eski hâllerinin birer hayaletine dönüştürür, yaşamları katilin bıraktığı sonu gelmeyen ipuçlarıyla bir kurulup bir yıkılır.